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Nf01_2017 - Deitmer, Joachim W.

Monocarboxylat-Transporter: Stöchiometrie und Interaktion mit Carboanyhdrasen (A) Die Monocarboxylat-Transporter (MCT) Isoform 1 bis 4 transportieren Monocarboxylate, wie Laktat, Pyruvat sowie die Ketonkörper Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat über die Zellmembran, wobei die Affinität der Transporter für die Substrate zwischen den einzelnen Isoformen variiert. Zudem vermitteln MCTs auch den Transport verschiedener Wirkstoffe mit ähnlicher Struktur, wie Valproinsäure (ein Antiepileptikum), Atorvastatin (Markennahmen Sortis®, Atorvalan®, Lipitor®, eingesetzt zur Senkung des Cholesterinspiegels), Nateglinid (Markenname Starlix®; ein Mittel gegen Typ-2-Diabetes) und Nikotinsäure über die Plasmamembran der Epithelzellen des Gastroentestinaltraktes und der Niere, sowie über die Blut-Hirn-Schranke. Der Transport der Monocarboxylat-Anionen erfolgt stets im Symport mit einem Proton (H+), ist also elektroneutral. Die Transportrichtung folgt den Substratgradienten, d.h. der Import oder Export der Monocarobxylate hängt von deren intra- und extrazellulären Konzentrationen sowie den intra- und extrazellulären pH-Werten ab. MCTs benötigen bestimmte Hilfsproteine, welche für die Lokalisation der Transporter in der Zellmembran und ihre Transportaktivität unerlässlich sind. Die Isoformen MCT1, MCT3 und MCT4 interagieren hierbei mit dem Protein CD147 (Basigin, EMMPRIN), während MCT2 primär mit GP70 (Embigin) interagiert. (B) MCTs können mit verschiedenen Isoformen von Carboanhydrasen (CAs) funktionelle Proteinkomplexe, sogenannte “Transport-Metabolons”, bilden, wodurch die Transportaktivität der MCTs gesteigert wird. So bildet beispielsweise MCT1 ein Transport-Metabolon mit den Carboanhydrasen CAII und CAIV, wobei die intrazelluläre CAII an den C-Terminus des Transporters bindet, während die extrazellulär lokalisierte CAIV vermutlich nicht direkt mit dem MCT, sondern mit dessen Hilfsprotein, CD147, interagiert. Im Gegensatz zu anderen Transport-Metabolons wird die Erhöhung der Transportrate der MCTs nicht durch die katalytische Aktivität der Carboanhydrasen vermittelt. Diese scheinen vielmehr als eine “Protonenantenne” für den MCT zu fungieren, welche den raschen Austausch von Protonen zwischen dem Transporter und verschiedenen protonierbaren Stellen in seiner unmittelbaren Umgebung vermittelt. Im Falle des Transport-Metabolons aus MCT1, CAII und CAIV würde während des Imports von Laktat CAIV Protonen von protonierbaren Stellen auf der extrazellulären Seite der Zellmembran abziehen und an den MCT1 abgeben, während auf der intrazellulären Seite CAII Protonen vom Transporter abziehen und an umliegende protonierbare Stellen weitergeben würde. Während des Exports von Laktat würde CAII auf der intrazellulären Seite dem Transporter Protonen zur Verfügung stellen, während CAIV diese auf der extrazellulären Seite wieder entfernt. Durch diesen Protonenshuttle würde der Protonengradient in unmittelbarer Nähe des Transporters stabilisiert und die Aktivität des Transporters erhöht.

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